【分享】浅谈医疗器械货架寿命（shelf life）
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似水流年 这家伙很懒，还没有设置简介
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质量方针及标准与法规关系的理解
作者： 朱佳
一、前言
随着新时代的发展，医疗器械的发明创造为人们疾病的诊断和治疗带来了便利。这些医疗器械，小到用于家庭日常用的体温计，大到用于医院手术的大型定位或监控系统，从研发设计人员的一个想法到形成一个真正能造福于大众的医疗器械，都要经历一个漫长的研发摸索阶段。这个摸索阶段包括器械所有预期功能的实现，同时，由于大部分器械的物理性能、化学性能、生物性能等各项指标会随着时间的推移，受到各种不可抗的自然变化，有可能带来某些甚至全部的功能失效。怎样保证器械在用户的手中能够发挥研发输入时的所有预期功能？我们需要对产品的使用规定一个有效时间范围，这个时间范围指的是器械从生产出来到开始丧失部分或全部预期功能的时间段。这个时间段则是我们本期法规解读要探讨的“shelf life”，本文中文翻译名字叫做“货架寿命”。
二、哪些产品需考量shelf life？
并不是所有的医疗器械都需要考量其货架寿命，并据此设定一个有效日期。判定器械是否需考量货架寿命的依据是分析器械随着时间的推移和自然老化，是否存在一些预期功能的失效。
三、“shelf life”等同于“useful life”？
货架寿命是否等同于使用寿命？答案是否定的，货架寿命和使用寿命是两个完全不同的概念。医疗器械使用寿命指的是在器械不能发挥预期功能之前，器械的实际使用时间或者器械的可重复使用次数和时间。
四、shelf life影响因素
导致器械不再具备预期的功能的原因有内部原因和外部原因两种，例如，器械的不同成分间的反应或者退化使得器械的特性超出规定的公差值范围；不当的运输和储存条件造成器械的损坏、无菌包装屏障系统的破坏和器械本身的退化等。目前国内及国际上缺少适用于多种医疗器械产品的货架寿命考量标准。为了保证医疗器械产品在用户手中，如标签说明书中所声明的一样，能够发挥其预期的所有功能，医疗器械制造商无论是在研发新产品，还是改进旧产品的过程中，都需要将器械货架寿命的判定融入到产品的可靠性研究中去。本文总结出稳定性验证研究的主要考量因素及产品本身特性可能带来的一些影响因素。
1、稳定性验证因素
United States Pharmacopoeia(USP)美国药典<1191>部分对药品的稳定性验证列举了化学、物理、微生物、治疗、毒理等5个领域的性能指标，给医疗器械的货架寿命考量提供了参考，除此之外，生物相容性也是影响器械货架寿命的重要因素。
1.1 化学：
1）老化：器械的某些活性材料及成分在某种程度上随着时间老化，从而影响到器械的安全及性能；
2）相互作用：材料或成分之间发生相互作用而改变了器械的固有属性，或者器械内部不同成分之间发生反应，导致器械发挥预期功能能力的退化；
3）器械与包装间的相互作用：器械与包装之间发生反应，从而对器械产生不良影响；
4）放射性衰变：器械是否包含衰变周期较短的放射性物质，当这些物质自己或长期相互之间发生放射性衰变，改变了器械的安全性和有效性
5）产品制造过程：产品的制造过程在某种程度上改变了原材料、组成或成品的化学性能，从而对器械的安全和功能特征产生不良影响。
1.2 物理：
1）物理性能：器械是否包含随着时间变化的物理特性？例如：外观、粘性、弹性、拉伸强度、爆破强度或电阻。注意：有时，产品外观上的重要变化会引起用户的注意，但是不会对产品的预期功能产生影响。
2）制造过程：产品的制造过程在某种程度上是否会影响到器械的元件或成品器械本身的一些物理特征，从而影响到器械的安全性和有效性；
3）储存条件：产品的储存条件，例如：温度、湿度、光照等是否在某种程度上影响到器械的安全性和性能？
1.3 微生物：
1）无菌性能：包装和密封强度决定了无菌医疗器械产品保持无菌的能力，这里可以参考美国及欧盟管理部门颁布的医疗器械货架寿命验证标准：ASTM F 1980-2007。
2）环境控制：在医疗器械生产制造和储存过程中，是否需要一个环境控制程序来监视和调整器械内和包装上的微生物负载，使其始终控制在可接受的水平范围之内，防止随着时间推移，对产品产生不利影响。
3）抗菌有效性：器械是否丧失了预期的抗菌能力？
4）完整性：器械的屏障性能是否改变？
5）防腐性：器械是否具有防腐系统，防腐系统有效性保持在可接受水平的维持时间有多长？
1.4 治疗性：器械的预期治疗和诊断功能是否会随着储存和使用条件改变而改变？
1.5 毒理性：器械在储存和使用过程中产生的器械退化是否会产生不利的毒性作用？
1.6 生物相容性：器械的生物相容性是否在储存和使用中发生变化？
2、依赖于产品本身因素：除了以上讨论的6个方面的稳定性验证因素需用来判定医疗器械货架寿命之外，以下列出了依赖于产品自身特征的影响因素，同样对医疗器械货架寿命有重要影响。
2.1 储存条件：温度变化、相对湿度、空气流通情况、大气压力、空气交叉污染、可见光和辐射等；
2.2 器械固有属性和预期用途：例如医用手套根据其用途由乳胶制成，即使乳胶会随着时间老化；
2.3 器械的组成和部件：例如：有些器械包含电池或者其他的部件，这些部件的功能会随着时间的推移而退化；
2.4 制造方法：例如：一个具有无菌包装的体外诊断器械的货架寿命要比那些终端灭菌的器械短；
2.5 包装：同样的产品用不同尺寸的盒子包装会具有不同的货架寿命，原因是这些产品与包装接触的表面积比例不同；
2.6 运输条件：例如：震动、撞击、温度、湿度等的影响。
虽然医疗器械制造商无法控制以上全部的影响因素，但是如果在设计器械的过程中考虑到这些因素，则有望将这些因素对器械功能的影响降低。在产品试制研究或者改进阶段，对器械的货架寿命评估应当考虑以上所列的全部影响因素。
五、如何建立医疗器械shelf life？
为器械的特性制定相应的规范，并且对这些特性指定容差值，对于确定医疗器械货架寿命至关重要。判定医疗器械货架寿命的最好时机是在产品试产计划实施之前，此时的器械还没有最终定型，提前识别影响货架寿命的设计、材料及工艺等因素，能够有效地节约成本。
用于器械制造的材料、组成及包装需单独逐一考虑其自身的货架寿命特性，而不仅仅只考虑它们对成品器械货架寿命的影响。部分材料及组成需要经过特殊处理，才能使其特性保持在可接受的范围之内。此外，前文提到器械的预期用途也是一个重要的影响因素，它直接影响到货架寿命的容限水平或器械的故障发生。因此，需综合考虑器械的包装、储存和使用，确定一个目标货架寿命。
具体地来说，首先需要评估用来制造和包装医疗器械的潜在材料和组成，可以借助文献调研，可能的话，收集同类器械的数据。其次，器械的制造方法要根据材料的特性来设计，不同的材料之间不会受到工艺或相互之间的影响。此外，对于预期灭菌的器械，灭菌过程对器械和包装的影响也需要合理评估。例如在与包装供应商签订协议之前选择了蒸汽灭菌方式为产品的理想灭菌方式，那么很轻易地就排除了水溶性密封剂而选择和蒸汽灭菌兼容的包装形式。
六、shelf life 测试程序
建立和监测医疗器械货架寿命的书面程序应当包含以下内容：
6.1 负责货架寿命测试计划各个阶段的组织；
6.2 成品器械的采样计划：包括样品收集的目的、数量、采样频率、样品选择准则及样品批次；
6.3 原材料、组成和包装评估计划：决定这些原材料、组成和包装是否具有自己的货架寿命考量因素以及如何影响成品器械的货架寿命。这个计划应当包含从供应商收集来的数据、适当获得的新数据以及现在和以后的记录数据；
6.4 样品的储存计划：包含需要控制、监视和记录的储存条件和环境条件；
6.5 加速老化参数：包含确认加速老化系统的信息，加速老化的结果需要得到实时老化测试的数据支持，以证明由此确认的货架寿命的合理性；
6.6 模拟运输和操作应力计划：包含变量测试、温度极限挑战和实际运输，此外还应模拟潜在的误操作，由此来考量一些异常情况的影响；
6.7 其他规程：根据货架寿命的测试结果而采取的后续其他规程也需要被写入测试计划中。例如：将产品有效期印在合适的储存和成品器械的原材料上以适应产品储存和周转周期。
最终的货架寿命测试结果应该能够指导器械储存、重新设计和包装的限制日期以及减慢器械功能退化的环境控制条件。
（本文来源：LeQuality）
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