中美药典无菌检查法差异

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《美国药典》《欧洲药典》《英国药典》《日本药典》已通过 ICH 完成协调,主要技术基本一致。《中国药典》 2015年版开始作了较大修订,逐步与国际通用标准一致。无菌检查法参考的就是四国药典的ICH协调案内容,但是对比详细内容来看,只能说做到了形似而本质上却大不相同。

很多机构在做进口药品标准复核的时候,面对的资料就会有这种情况:国外的无菌检查法内容并不是简单翻译一下国内就可以使用,有时候甚至是重新再开发一次。就是因为中美药典中无菌检查法存在不小的差异。


方法学适用性试验的要求:

USP:冲洗量每次100ml,不超过5次。如果试验菌不长,即可以认为供试品的抑菌性可以抑制对应的试验菌,认为“不污染”,药品可以放行使用。USP指明在检测药膏、悬浮液等产品时,如果必须要溶解供试品,必须评估溶解方法对微生物的影响。

中国药典:冲洗量每次100ml,最好不超过5次,最多不要超过1000ml。如果经过最大冲洗量,并且加了中和剂,抑菌性仍然不能去除。还要分膜(其实就是扩大培养基的体积),直到抑菌性完全去除。这一点实际上给一些生产第三代第四代抗生素的企业造成了极大困扰。有的企业的冲洗量其实是50ml×20次。但是第三方实验室进行复核时,很难重复,需要非常精细的操作。厂家也在电话沟通中承认重复不一定每次都能成功。

另外,每次冲洗50ml体积太小,残留去除不易,有些验证资料中会要求“上下剧烈摇晃”,请不要奇怪。20次太多,可能会对微生物和滤膜造成损坏,所以最后抑菌性是如何去除的也无从可知。

药典规定无菌试验过程中,若需使用表面活性剂、灭活剂、中和剂等试剂,应证明其有效性,且对微生物无毒性。中和剂的有效性很容易理解,但如何开展对微生物无毒性的试验呢?中国药典 2015 年版中并没有明确规定,目前基本上是增加中和剂对照组。但是对于一些特殊品种来说,中和剂对照组并不够。例如:胰岛素无菌检查还在用抗坏血酸就晚了

阳性对照的要求:

USP:方法适用性试验时要求进行阳性对照,而常规检验时没有要求,只要有阴性对照。USP 认为,通过充分有效的方法适用性试验即可确认该产品无菌检查方法符合要求,后续常规检验中无须每批次进行阳性对照确认,定期进行确认即可。

中国药典:应同时进行供试品的阳性对照试验。通过对成品每次无菌检验的阳性试验的确认,其作用相当于一次现时的、小规模的培养基灵敏度检查和方法适用性试验[来自于《中国药典分析检测技术指南》2017年版]。一方面有助于确认试验条件的符合性和检验结果的准确性,另一方面也暴露出对方法适用性试验结果的不自信。当然这种不自信不仅仅是检验人员的责任,更多的是整个抗生素工业技术水平的反映。

另外,因为有了阳性对照也会产生很多后续问题。因为很多新型抗生素是广谱的,中国药典中阳性对照菌种的选择依据其实并不太好执行。而且因为中国药典2015年版开始的培养基体系的变化,阳性菌接种在哪个培养基里也是个问题。

两个滤筒还是三个引起的:

USP:不要求对小剂量注射剂进行稀释,而是直接进行薄膜过滤培养。由于国外药典常规检验不进行阳性对照,两个滤筒即可。很多厂家的无菌检测仪器也是根据两个滤筒开发的。

中国药典:水溶性供试品直接过滤或者在不少于100ml的稀释剂中混匀后过滤。小剂量注射剂的无菌检查推荐稀释后进行薄膜过滤。主要因为国内每批样品需进行阳性对照试验,需要三个滤筒。为了确保每个滤筒样品的均匀分布,需对小剂量注射剂进行稀释。即使如此,在使用一些无菌检测仪器时仍然会存在分流不均匀的情况。很多厂家的无菌检测仪器早期进入国内时就是仅仅换了一下三个滤筒的支架和管路而已,而最重要的蠕动泵部分并没有开发。

生物制品的特殊要求:

USP:对于无法采用薄膜过滤法检测的含防腐剂汞的供试品,如已按照需氧菌、厌氧菌和真菌促生长试验所述方法进行了验证,可使用硫乙醇酸盐流体培养基代替大豆酪蛋白消化物培养基在20~25 ℃进行培养。

中国药典:鉴于我国生物制品无菌检查曾发现过个别品种在20~25 ℃培 养的硫乙醇酸盐流体培养基中有菌生长的情况。中国药典本着求同存异的整合原则,保留了生物制品该培养基分别置2个温度范围培养的规定[来自于《中国药典分析检测技术指南》2017年版]。

原文:我们不一样——中美药典无菌检查法差异  作者: 石决明

发布于 2022-09-16 19:31

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