企业通常不得进行委托检验。确需委托检验的，应当按照第十一章中委托检验部分的规定，委托外部实验室进行检验，但应当在检验报告中予以说明。   

问题327：空调系统检漏采用尘埃粒子计数器扫描是否不认可？ 

答：单纯的尘埃粒子计数器测试很难证明其完整性。H11以下的过滤器没有泄漏标准，H11以上的宜用PAO检测(H11亚髙效或中效，考虑欧洲标准与国内初、中、高的对应）。非无菌药品可采用，无菌药品不应采用。   

问题328：2010年版GMP实施后，企业中心检验室中无菌洁净室空气洁净度的检测标准是什么？洁净室内百级工作台的检测时，其中尘埃粒子的采样量是否需要按无菌灌装区A级标准进行？采样量是否需要不少于1立方米？ 

答：其检测标准是C级下的A 级。采用国标GBT16292—2010医药工业洁净室悬浮粒子检测方法。   

【第二百一十八条】质量控制负责人应当具有足够的管理实验室的资质和经验，可以管理同一企业的一个或多个实验室。  

 问题329：质量控制负责人的资质要求具体是什么？和质量控制检验人员的资质一致还是要高一些？ 

答：质量控制负责人的资质和质量控制检验人员的资质可以一致或要高一些。质量控制负责人的资质要求应至少满足：具有相关专业中专或高中以上学历，并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。   

【第二百一十九条】质量控制实验室的检验人员至少应当具有相关专业中专或高中以上学历，并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。   

问题330：质量控制人员的资质要求，企业原有部分从事QC工作多年的QC人员只有初中学历，该条款是否为强制要求？ 

答：是强制要求。   

问题331：检验人员须经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。是不是药企的QC只要经过公司内部的岗位知识培训并考核合格就能上岗，不再需要经过药检或药监部门认可的机构培训后发证上岗？ 

答：具体情况可以参照药品监督行政主管部门的要求执行，如果当地药品监督行政主管部门没有具体要求，公司可以进行内部培训和实践考核。   

【第二百二十一条】质量控制实验室的文件应当符合第八章的原则，并符合下列要求： (一)质量控制实验室应当至少有下列详细文件： 5、必要的环境监测操作规程、记录和报告；   

问题332：空调系统验证（再验证）悬浮粒子的监测周期是多久？浮游菌，沉降菌的监测周期？我公司规定动态三天，静态三天是否合适？ 

答：空调系统验证（再验证）的静态：三天检测数据。动态也应监测，通常为七天。WHO要求验证时连续20天动态环境监测。 点评：浮游菌、沉降菌的日常监测周期，根据不同的洁净等级、日常监测结果的趋势分析及风险评估，确定监测频次。   

问题333：HVAC系统停止使用一段时间后，是否必须对浮游菌、沉降菌进行测试？采样时采样点是否必须与验证的点一致？GB16292、GB16293、GB16294与 ISO14644-1的标准，采取哪个？日常监测时以哪个为准？ 

答：HVAC系统停止使用一段时间，需要对浮游菌、沉降菌进行测试。采样点与验证的点不一定一致。尘埃粒子检验ISO14644-1,或按GMP附录执行，沉降GB16292、浮游GB16293可以继续沿用。非无菌药品生产HVAC系统停止使用时间较短，在保证空调系统运行达到自净时间的情况下，能保证系统满足要求，可以不检测浮游菌、沉降菌。 

点评：空调系统停止使用一段时间后是否需要检测，也可以通过验证的方式确认空调系统的自净时间，在保证空调系统运行时间达到自净时间的情况下，能保证系统满足要求，可以不检测。但周期性的监控应按时进行。验证时应考虑其他空调机组的运行状况对验证机组的相互影响。   

(六）样品应当按照规定的贮存要求保存。   

问题334：取样授权一定要授权书吗？谁授权？如在工作说明书中明确职责可否？ 

答：在职务说用书中明确取样员职责，取样员经过考核取得资质，一般由质量管理部门授权，以书面的形式公布取样员的名单。   

问题335：样品的容器应当贴有标签，注明样品名称、批号、发取样日期，取自哪一个包装容器、取样人等信息。样品取样是多个容器、多个点并混合后才能具有代表性，那么如何注明其来源？ 

答：每个取样容器都要有标识，如果需要混合的，应在规定的数量之内混合，并在实验室进行。剩下的独立样品继续保留到检验结果完成后按规定处理。   

问题336：留样是指取样后用于检验的部分，还是检验完毕用于留存的洋品？ 

答：留样一般与检验用样同时取样，分为检样和留样两部分。—般不建议用检验完毕的样品作为留样，因为在检验过程中该部分样品所受的影响不确定。   

问题337：取样、分样后的剩余样品如果不做无菌和微生物检测，可否重新放入包装中？ 

答：不允许。 

点评：取样、分样后的剩余样品很难确保物料不受取样、分样过程的影响。不做无菌和微生物检测的样品，由于取样环境、包装容器等针对非无菌条件，更难保证物料不受微生物污染，也不能确保物料的理化性质不受影响，产品的安全性、有效性无法保证。操作中应合理计算样品量，避免取样量过多对工作造成的浪费和不便。   

问题338 成品取样可否根据实际情况进行，如胶囊剂受热收缩包装后装箱前取样是否可以？颗粒剂在装箱时取样，可否？ 

答：可以。 

点评：样品应能代表整批产品的质量属性。企业可以根据产品和工艺特性，证实产品完成包装后质量属性不发生变化，可以在装箱前取样，但应注意成品留样应与市面销售包装保特一致。   

问题339：取样后物料是否仍可返回原批次，如原辅料? 

答：原则上不允许。但如贵细中药材等取样检验后，无混淆、交叉污染的风险，可返回原批次。 点评：操作中很难保证物料不受取样、分样过程的影响，不影响生产过程和产品，未使用完的样品建议销毁。企业应合理计算每种物料的取样量，以文件形式明确规定，以防取样偏差。   

问题340：成品的取样数量应包括在成品的批数量内吗? 

答：无要求，企业可自行掌握，但须记录在批记录中。   

问题341：固体制剂或制剂类产品：中间体的取样可否在物料暂存间取样？ 

答：可以。如果环境能满足要求、且取完样后能彻底清洁，防止污染和交叉污染。   

问题342：如果不能一次性取完样品（如生产过程取样），样品可否放在生产岗位？ 

答：如果环境能满足要求，且有明显标识，可以暂时存放在生产岗位。 点评：如需将样品存放在生产岗位上应加强管理，防止样品的混淆和丢失。   

问题343：成品的请验是否一定要在外包完成后取样？如微生物检测是否可以在内包完成后；含量检测在成型（如压片）后？ 

答：可以。微生物检测在内包完成后进行；含量检测在成型（如压片包衣后）后进行。   

问题344：取样后剩余部分的处理，是指取样分样后的样品还是指被取样的产品？ 

答：是指容器剩下的部分，就是将用于生产的那部分产品。   

【第二百二十三条】物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求： 

（―）企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验； 

（二）符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证: 

1.采用新的检验方法； 

2 .检验方法需变更的； 

3 .采用《中华人民共和国药典》及其他法定标准未收载的检验方法； 

4 .法规规定的其他需要验证的检验方法。 

（三）对不需要进行验证的检验方法，企业应当对检验方法进行确认，以确保检验数据准确、可靠； （四）检验应当有书面操作规程，规定所用方法、仪器和设备，检验操作规程的内容应当与经确认或验证的检验方法一致； 

（五）检验应当有可追溯的记录并应当复核，确保结果与记录一致。所有计算均应当严格核对； 

（六）检验记录应当至少包括以下内容： 

1.产品或物料的名称、剂型、规格、批号或供货批号，必要时注明供应商和生产商（如不同）的名称或来源； 

2.依据的质量标准和检验操作规程； 

3.检验所用的仪器或设备的型号和编号； 

4.检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号； 

5.检验所用动物的相关信息； 

6.检验过程，包括对照品溶液的配制、各项具体的检验操作、必要的环境温湿度； 

7.检验结果，包括观察情况、计算和图谱或曲线图，以及依据的检验报告编号； 

8.检验日期； 

9.检验人员的签名和日期； 

10.检验、计算复核人员的签名和日期。 

（七）所有中间控制（包括生产人员所进行的中间控制)，均应当按照经质量管理部门批准的方法进行，检验应当有记录： 

（八）应当对实验室容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对照品以及培养基进行质量检查； 

（九）必要时应当将检验用实验动物在使用前进行检验或隔离检疫。饲养和管理应当符合相关的实验动物管理规定。动物应当有标识，并应当保存使用的历史记录。   

问题345：哪些检验方法或在何种情况下，要做“检验方法确认”？ 

答：第二百二十三条：（三）对不需要进行验证的检验方法，企业应当对检验方法进行确认，以确保检验数据准、可靠。 点评：一般使用法定来源的检验方法前需做检验方法确认。法定来源的检验方法是指已经过法定机构的方法验方法本身的可靠性准确性已得到确认，方法确认的目的是通过方法确认来证明在本实验室条件下的适用性，确认本实验室具备检验条件和检验能力，能确保检验数据的准确性、可靠性。如果已使用多年的检验方法能确保检验数据的难确性、可靠性、不需要再补充确认。其他，如干燥失重、pH、炽灼残渣等实验室日常测试操作步骤不需方法确认。   

问题346：检验记录是否需要检验负责人签字？ 

答：需要适当的复核人签字，不一定必须检验负责人签字。   

问题347：如何对不需要验证的检验方法作确认？ 

答：检验方法作确认可以理解为简要的检验方法验证，以含量为例：一般应确认准确度、系统重复性、分析重复性、专属性。

确认的目的：

一是确认产品是否适用这个检方法，尤其是制剂处方中的辅料是否会有干扰；

二是确认实验室的条件能否用这个检验方法获得准确的结果，包括仪器设备、环境、人员等方面。 

点评：方法确认事实上是一种简化了的方法验证，物料产品中不需要进行验证的检验方法以及药典方法和其他已验证的法定标准。通过方法确认来证明在本实验室条件下的适用性。方法确认应进行准确度、精密度、专属性等测试。操作及限度要求同方法验证。对于特殊检验方法、确认项目及限度可作适当调整，以确认草案为见下表 

第一类方法：定量测定散装药品中主成分或成品药中活性组分（包括防腐剂）的分析方法； 

第二类方法：测量散装药品中杂质或成品药中降解化合物的分析方法，包括定量测定和限度实验； 

第三类方法：测量药品性能特性（如溶出度、释放度）的分析方法？ 

第四类方法：鉴别试验。 表格略   

问题348：有一些检验方法已经是《中国药典》方法，但企业的注册标准，仍然是试行标准或没有转正，如黄芪甲苷的含量测定，现在都是《中国药典》标准（液相），但企业注册质量标准仍然是薄层扫描，请问企业应如何解决？ 

答：按药典升版标准并进行方法确认。 点评：药品注册标准不符合《中国药典》有关要求的，药品生产企业应按《药品注册管理办法》的有关规定提出补充申请。对于药品注册标准中收载的检验项目多于《中国药典》规定的或质量指标高于《中国药典》要求的，在执行中国药典的基础上，应同时执行原标准的相应项目和指标。问题中提及的薄层扫描法质量指标不高于《中国药典》的高效液相色谱法。   

问题349：规定对药品全检是否可以理解为：药品的某项项目的检验结果可以引用其中间产品的检验数据和结果？ 

答：这样做一定是以科学合理的工艺分析为基础，结合产品及生产工艺特性，以及研究、验证数据做支持。 

点评：引用中间产品的检验数据和结果，作为后续产品或最终产品的结果时，应以科学合理的工艺分析为基础，结合产品及生产工艺特性，以及研究、验证数据做支持。应考虑再加工过程中，光、温度、湿度、空气、微生物等工艺条件和环境因素对结果和数据准确性的影响，确保后续工艺对某项目的检验结果无影响。   

问题350：原辅料的检验方法按《中国药典》或国标检测需要确认吗？我公司多数原辅料方法已使用多年?还需再补充确认吗？ 

答：原辅料的检验方法按《中国药典》或国标检测需要确认，已使用多年的检验方法不需要补充确认。   问题351：包材是否一定需要按注册标准制订全项的内控标准？是否可以减免？全项检验一段时间后，是否可以部分检验，出部分检验的报告，放行使用？ 

答：包材可以不用全项检验，但应经过评估确认企业内控标准，企业应向供应商索取形式检验报告书和每批包材出厂检验报告书。 

点评：形式检验（周期检验）是指出现以下条件时需进行的检验： 

1)新产品投产前（包括老产品转产）；

 2)连续生产时每年不少于一次； 

3)停产一年以上再投产； 

4)设计、工艺、材料有重大改变时； 

5)国家质检部门组织的质量检查时； 

6)其他法律法规规定的必要时。 形式检验的目的是监控生产商持续生产的产品的质量稳定性，同时确保在发生变化时产品的质量稳定性。   

问题352:成品内控标准要高于《中国药典》2010年版，如增加检验项目，在成品报告上是否需要体现？

药品放行标准不是CP2010吗？还是增加检验项目仅限于企业内控？ 

答：药品放行标准应按企业的内控放行标准执行。成品检验报告上不强制要求体现内控标准增加的检验项目或提高的指标。   

问题353：待包装产品检验后是否开具检验报告。如果开具了待包装产品检验报告，相应的原始检验记录及图谱肯定是附在检验报告后，但这些项目可作为成品放行时的质量评价，就是说成品检验可不再进行相应的项目(如大容量注射剂的无菌检查项目），那么，在成品检验报告后如何附检验原始记录及图谱？

 答：按实际情况保存，要能够追溯，并便于审查评价。   

问题354：非无菌原料药药典正文中没有微生物限度检验项目，企业是否要抽检？抽检的頻率有规定吗？ 答：可以抽检，企业根据自己情况制定抽检频率。   

问题355：中间产品的含量或其他项目，可否用代替方法检验，如成品用高效液相色谱法，中间产品用紫外可见分光光度法（经过方法学验证)？ 

答：经过方法学验证可以。 点评：《中国药典》规定：如釆用其他方法，应将该方法与规定的方法做比较试验，根据试验结果掌握使用。但在仲裁时仍以本版药典规定的方法为准（凡例第二十三条）。   

问题356：中间产品的检验结果用于成品的质量评价，是否说明中间产品已检测的项目，成品不用再做该项目的检验，比如：中间产品已做了压片的片重差异、溶出度等，是否成品检验时可以不做片重差异、溶出度？ 

答：必须有完整的数据支持和风险分析以及风险评估、风险控制。如后续工序对检测项目的指标有影响，则不可以用于产品的质量评价。   

问题357：原料药质量标准中的性状项有溶解度描述，公司需要检查溶解度吗？ 

答：应该检查。   

问题358：是否可以不等中间产品、待包装产品的检验结果就进行下一步操作？ 

答：根据第二百二十三条

（1)项的要求，企业可以采用连续生产方式无需等待中间产品、半成品、待包装品操作，但企业可以采用以下方式进行控制： 

1)通过产品工艺验证、年度回顾等工作评定工艺的可靠性； 

2）产品是连续生产产品； 

3)可规定中间体、半成品、待包装产品及成品的特殊控制要求。 

点评：企业采用连续生产方式，无须等待中间产品、半成品、待包装品的检验结果，应基于工艺验证、年度回顾的信息，一般要求过程能力指数PPk>1.33。未完成释放检验的产品不得释放销售。   

【第二百二十四条】质量控制实验室应当建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记录。   

问题359：OOS调查人如何确定? 

答：首先应进行实验室调查，确认有无实验室偏差，如果不是实验室偏差，应组织富有经验的专业人员对相关过程进行调查。 

点评：OOS—般分为实验室偏差和非实验室偏差两类,实验室偏差应调查任何与检验过程相关的因素所引起的检验结果偏差：包括质量标准、取样、样品容器、存放条件、检验操作、计算过程、使用试剂、设备故障、检验人员等问题引起的偏差。实验室偏差应由实验室的专业人员进行调查。 非实验室偏差是指在排除实验室偏差以外的由子其他任何因素所引起的检验结果偏差。该类偏差可以分为以下三种： 

1.非生产工艺偏差：系指因生产操作者未按程序操作设备故障或用错料等原因引起的检验结果偏差。该偏差由QA或生产部门或设备管理部门的专业人员调查。 

2.生产工艺偏差：指因生产工艺本身缺陷引起的检验结果偏差，即使人员操作、设备和物料完全正确也不可避免。该偏差应由工艺相关的专业人员调查。 

3.如果是物料本身带来的偏差，调查时分为两种情况：

 (1)进厂检验产生偏差，首先应由QA或物流部门调查接收、暂存过程是否存在偏差，如无偏差应由供应商管理部门通知物料生产商调查其生产、储存过程有无偏差,同时调查运输过程是否有偏差； 

(2)如果进厂检验合格，在使用或储存过程出现偏差，应由QA或物流部门调查存储条件以及称量过程是否有偏差。   

【第二百二十五条】企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。 留样应当至少符合以下要求：

(一）应当按照操作规程对留样进行管理；

(二）留样应当能够代表被取样批次的物料或产品；

(三）成品的留样： 

1.每批药品均应当有留样；如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装至少应当保留一件最小市售包装的成品； 

2.留样的包装形式应当与药品市售包装形式相同，原料的留样如无法采用市售包装形式的，可采用模拟包装； 

3.每批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照注册批准的质量标准完成两次全检（无菌检查和热原检查等除外}； 

4.如果不影响留样的包装完整性，保存期间内至少应当每年对留样进行一次目检观察，如有异常，应当进行彻底调查并采取相应的处理措施； 

5.留样观察应当有记录； 

6.留样应当按照注册批准的贮存条件至少保存至药品有效期后一年； 

(四）物料的留样：

1.制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样。与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，可不必单独留样； 

2.物料的留样量应当至少满足鉴别的需要； 

3.除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后二年。如果物料的有效期较短，则留样时间可相应缩短； 

4.物料的留样应当按照规定的条件贮存，必要时还应当适当包装密封。   

问题360：我公司产品外包装盒上有防伪贴，如要对产品留样观察要打开防伪贴，且防伪贴不能复原，这可以视为破坏包装完整性吗？ 

答：不应视为破坏包装完整性。   

问题361：包装完整性是指外包装的完整性还是内包装的完整性？ 

答：内包装的完整性。   

问题362：生产过程中物料暂存接触容器是否也需“物料留样”要求进行每批2倍全检量的留样（如PE食品袋）？ 

答：目前法规无要求。 点评：与物料直接接触的材料或包装容器应进行相应的检验和控制，或有相应的材质证明，确保材料为食品级或药用级，不对产品和物料质量产生影响。   

问题363：原辅料和内包装材料的留样时间不得超过有效期吗？如果产品放行后两年已超过有效期，是不是只需留样到有效期？ 

答：原辅料和内包装材料的留样时间至少保存至产品放行后两年。如果物料的有效期较短，则留样时间可相应缩短。为了有利于追溯和调查，建议选取较长的保存期限。   

问题364：每批药品的留样至少确保两次全检量，请问可见异物检查除外吗？ 

答：可以除外。 

点评：产品完成释放检验合格后，某些检验项目就不会再发生变化。如可见异物检查、无菌检查、热原等项目在不破坏包装完整性的情况下，一般不会发生变化，留样时这些项目可以不计算在留样量内。   

问题365：因为留样量大，大输液的持续稳定性考察是不是要求在专用区域内考察？另外大容量注射剂的留样可否参照第二百二十五条，留样的量按质量标准完成两次全检即可呢？ 

答：不要求专用区域.但要在恒温恒湿箱、相应控温控湿设备或控温控湿房间内进行考察，使持续稳定性考察的条件符合《中国药典》规定的相应的长期稳定性试验的条件。恒温恒湿箱、相应控温控湿设备或控温控湿房间应经过验证，包括温湿度分布验证持续稳定性考察的样品不能称为留样。 

点评：持续稳定性考察应符合《中国药典》规定的条件。在恒温恒湿箱或相应控温控湿设备、房间肉进行考察，设备无故置专用区域的要求，设备放置区域应满足设备正常运行的要求。   

问题366：原料血浆作为原料是否需要留样？ 

答：不需要。   

问题367：制剂生产使用的每批原辅料均应留样，是专指高风险剂型，如大输液和小容量注射剂？而一些风险较低的制剂，如片剂等也需要每批留样吗？这样留样量实在太大。另外如果原辅料供应商没有发生变更，且质量审计很好，是否留三批代表性样品即可？ 

答：制剂生产使用的每批原辅料均应留样，便于追溯和调查。   

问题368：“留样应当至少保存至产品放行后二年”这里的“产品”是指原辅料、直接接触的包装材料还是指成品？ 

答：此处“产品”指成品。如生产中间产品并销售的，产品也指中间产品。 

点评：产品是指药品的中间产品、待包装产品和成品。成品指已完成所有生产操作步骤和最终包装的产品。物料留样的目的是确保成品上市后，如需对相关物料进行调查，能保证有足够的样品进行调查和追溯。   

问题369：法规的第二百二十五条中的“无菌检查和热原检查除外”怎么理解？是不用两倍留样还是留样数量不必考虑无菌检查和热原检查的样品？ 

答：留样数量不必考虑无菌检查、热原、可见异物检查的样品。   

问题370：与药品直接接触的内包材保存至效期后2年，如“丁基塞”本身有效期为3年，如果在1年时使用它，还有必要留效期后2年吗（产品效期为2年)？ 

答：需要。与药品直接接触的内包材留样至产品放行后2年，不是与药品直接接触的内包材保存至包材效期后2年。与药品直接接触的包装材料（如输液瓶、丁基塞），如成品已有留样，可不必单独留样。   问题371：是否理解为包装材料的留样以物料的效期为参考而不是以产品的效期为参考？ 答：既考虑产品的效期，也考虑物料的效期，以有利于产品出现问题时进行调查。   

问题372：关于原料药留样目检观察：是否需要检查每个批次？ 

答：原料药生产企业畨要定期目视检查每个批次。   

问题373：原料药检查需要拆开包装，不具备可操作性，特别是批次很多的产品，怎么办？ 

答：目视检查应以不破坏包装的完整性为前提。   

问题374：可否用每年新增批次稳定性结果数据来评估，替代留样观察？ 

答：不可以。 点评：稳定性考察是对产品质量的考察，对批次的覆盖面是有限的，留样定期目视检查是考察留样外观的变化。   

问题375：无菌原料药生产用的外包装材料纸箱需不需要留样？ 

答：不需要。   

问题376：无菌原料药用小铝听留样，需不需要定期开听做外观性状检查？ 

答：不需要。   

问题377：包装操作2010年版GMP要求药品分数次包装，每次包装需要留样，请问“数次”怎样理解？ 答：一批产品分若干次间断式进行包装生产，每阶段生产的算一次。 

点评：一批产品分若干次间断式进行包装生产，应按批号管理的规定给予不同的批号，包装批号应与待包装产品的批号建立可追溯的关联关系，每个批号应按规定进行留样。   

【第二百二十六条】试剂、试液、培养基和检定菌的管理应当至少符合以下要求： 

（一）试剂和培养基应当从可靠的供应商处采购，必要时应当对供应商进行评估； 

（二）应当有接收试剂、试液、培养基的记录，必要时，应当在试剂、试液、培养基的容器上标注接收日期； 

（三）应当按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基。特殊情况下，在接收或使用前，还应当对试剂进行鉴别或其他检验； 

（四）试液和已配制的培养基应当标注配制批号、配制日期和配制人员姓名，并有配制（包括灭菌）记录。不稳定的试剂、试液和培养基应当标注有效期及特殊贮存条件。标准液、滴定液还应当标注最后一次标化的日期和校正因子，并有标化记录； 

（六）应当有检验所需的各种检定菌，并建立检定菌保存、传代、使用、销毁的操作规程和相应记录； （七）检定菌应当有适当的标识，内容至少包括菌种名称、编号、代次、传代日期、传代操作人；

（八）检定菌应当按照规定的条件贮存，贮存的方式和时间不应当对检定菌的生长特性有不利影响。   

问题378：“配制的培养基应当进行适用性检查”是指对购买的未配制前的培养基进行一次检查，还是对配制后的每一批培养基进行检查？ 

答：应该按照《中国药典》附录2的规定（除另有规定外.在实验室中，若采用已验证的配制和灭菌程序制备培养基且过程受控，那么同一批脱水培养基的适用性检查试验可只进行一次。如果培养基的制备过程未经验证，那么每一批培养基均要进行适应性检查试验。试验的菌种可根据培养基的用途从相关附录中进行选择，也可增加从生产环境及产品中常见的污染菌株。）执行。在完成完整的验证的情况下，能保证灭菌效果的重复性的情况下，可以仅对每次购进的每一批次做一次适用性检查。   

问题379：环境中检测到的菌落，至少应鉴定到什么程度？ 

答：必要时，鉴别到种。   

问题380：检验方法如要经过验证或确认，验证或确认周期分别为多长时间？可否一次性做完以后不再做了？ 

答：实验条件无显著改变的情况下可以不做再验证或再确认。   

问题381：产品质量回顾分析按照产品进行分类回顾的科学依据指的是哪些？ 

答：常规的分类可按最终包装前的产品分类。同一待包装产品的不同的包装形式、包装规格可以在同一个年度产品质量回顾中。  

 问题382：对于没有标识有效期的试剂（无机试剂和有机试剂），企业的贮存期应该各自定为多长时间？ 答：企业应根据试剂保管、使用的经验确定贮存期，对于性质稳定的试剂一般效期不应长于5年，对于化学性质不稳定的试剂应相应缩短。   

问题383：实验室的试剂、试液、对照品如何进行质量检查?是进行鉴别和含量测定吗？

答：目检、鉴别、空白实验等都是检查方法。不一定需要含量检查。   

【第二百二十七条】标准品或对照品的管理应当至少符合以下要求： 

(二）标准品或对照品应当有适当的标识，内容至少包括名称、批号、制备日期（如有）、有效期（如有）、首次开启日期、含量或效价、贮存条件；

(三）企业如需自制工作标准品或对照品，应当建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程，每批工作标准品或对照品应当用法定标准品或对照品进行标化，并确定有效期，还应当通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定。标化的过程和结果应当有相应的记录。   

问题384：工作标准品和对照品是否一定要用中国食品转品检定研究院制出的标准品或对照品，国外进口的工作标准品或对照品如按欧盟标准制定的，能否用于我囯，作为标准品或对照品？

 答：自制工作标准品或工作对照品，应用法定的中国食品药品检定研究院制出的标准品或对照品进行标化，并确定有效期，还应当通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定。国外进口的工作标准品或工作对照品按欧盟标准制定的，不能作为我国标准品或对照品。在我国无同种标准品或对照品时，可以参考使用。 

点评：国外进口的工作标准品或工作对照品按欧盟标准制定的，在国内可以接受。但是，仲裁时以中国食品药品检定研究院提供的标准品或对照品为准。   

问题385：工作对照品或标准品的标化方法可采用药典方法吗？能采用除高效液相色谱法外的其他检验方法吗？ 

答：使用法定来源的对照品（如中检院等）标定工作对照品时，应使用具有髙专属性的分析方法进行标定，包括采用我国的药典方法。  

点评：专属性是指可能存在的组分（如杂质、降解物、基础等）时，对被分析物准确可靠测定的能力。一种分析方法缺乏专属性时，可由其他辅助的分析方法作补充。 专属性有以下含义： 鉴别：确证被分析物符合其特性。 纯度检查：确保采用的分析方法可检出被分析物中杂质的准确含量，如有关物质、重金属、溶剂残留等。 含量测定（含量或效价）：提供样品中被分析物的含量或效价的准确结果（参见USP1225/ICH Q2A Q2B)。   

【第二百二十八条】应当分别建立物料和产品批准放行的操作规程，明确批准放行的标准、职责，并有相应的记录。   

问题386：在正常生产过程中，物料和产品的放行产生的剔除品也必须经质量负责人审批吗？ 

答：生产过程产生的剔除品的处理程序，应有明确规定，但不需要质量负责人审批，但处理应有记录。   

问题387：成品检验的依据是企业内控标准，放行依据是以国家标准放行还是以内控标准放行？ 

答：按企业内控放行标准执行。 点评：企业可以根据自身需求制定企业内控标准，但内控标准不应低于国家标准。内控标准的制定应切实可行并符合企业的实际情况。—旦确立内控标准，产品放行应严格按照内控标准执行，不符合内控标准的不得放行。   

【第二百二十九条】物料的放行应当至少符合以下要求： 

(二）物料的质量评价应当有明确的结论，如批准放行、不合格或其他决定；

(三）物料应当由指定人员签名批准放行。   

问题388：物料的放行单是否需要单独去做？在物料初检记录中已经体现了物料放行中所列的内容，并有QA签字，是否还需要单独去做？.

答：通常情况下需要单独去做物料初检记录的QA签字不能算物料放行的签字，因为初验当时，本企业的检验还没有完成，不可能做出结论。一定要在全面评价生产商的检验报告、物料包装完整性和密封性的检查情况和本企业检验结果后，才能作出结论。 

点评：依据第二百二十九条规定，企业可以根据自身管理、职责规定、管理流程设计，制定物料放行控制方法，可以采用检验合格后直接释放、ERP系统状态控制释放、QA审核放行等多种物料释放模式。无论采用何种释放方式，都需要对实物进行质量状态的控制。都需要审核第二百二十九条规定的各项要求，符合规定并记录。   

【第二百三十一条】持续稳定性考察的目的是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。  

 问题389：年度质量分析报告中涉及的稳定性考察,是否只指该品种在本年中的稳定性考察？ 

答：包括本年度未完成和已完成的该品种的所有批次的回顾分析。其中包括变更、不符合事件等引起的稳定性考察数据。 

点评：年度质量分析报告还应对该产品的在本年度完成检验的稳定性数据进行回顾，分析产品稳定性趋势，如果稳定性数据有显著变化应进行调查。   

问题390：持续稳定性考察产品放置（贮存）的条件：是放在恒温恒湿箱中，还是放在温湿度控制在产品注册批准的温湿度范围内的有控制温湿度的条件下贮存？ 

答：考察产品的持续稳定性不能在贮存条件下进行。无论是在恒温恒湿箱还是在其他环境中，都应该符合《中国药典》规定的长期稳定性试验的标准条件。 

点评：两种贮存条件是不同的概念。产品持续稳定性考察条件的温度、湿度有严格的范围规定，产品注册批准的贮存条件是一个比较宽泛的范围。企业应依据产品特性，按照《中国药典》的要求进行持续稳定性考察。   

【第二百三十三条】持续稳定性考察应当有考察方案,结果应当有报告。用于持续稳定性考察的设备（尤其是稳定性试验设备或设施）应当按照第七章和第五章的要求进行确认和维护。   

问题391：药品持续稳定性考察：贮存条件应当采用与药品标识贮存条件相对应的《中国药典》规定的长期稳定性试验标准条件。我公司有一注射液品种，贮存条件为阴凉处。查阅《中国药典》2010年版附录IXIC(附录199页），长期试验仅有25℃土2℃或30℃土2℃。我公司的该种注射液长期稳定性实验贮存条件应为多少？ 

答：应当与贮存条件接近的温度，贮存条件为阴凉处，接近的温度即25℃土2℃。 

点评：问题中的药品持续稳定性考察贮存条件可以选择25℃土2℃。   

问题392：每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应当考察一个批次，对于生产品种多的企业每年要有许多批次，都需要恒温箱吗？可不可以在质量标准规定的贮存条件下考察？还需加速稳定性试验吗？ 答：每个品种规格都需要每年考察一个批次。均应依据《中国药典》规定进行持续稳定性考察无需加速条件考察。   

【第二百三十五条】考察批次数和检验频次应当能够获得足够的数据，以供趋势分析。通常情况下，每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应当考察一个批次，除非当年没有生产。   

问题393：第二百三十五条稳定性考察每种规格、每种内包装形式药品，至少每年应当考察一个批次。对于同一规格、密封系统相同包装数量不同的产品，是否每个包装数量都需要每年考察一个批次？例如：xx产品，铝塑包装，包装规格为15片，24片，30片，是否15片，24片，30片三个包装规格均要每年做一次批次？每年轮换做一次批次是否可以？ 

答：每一个内包装规格都需要做。 

点评：对子此类情况ICH介绍了两种稳定性试验方案的简略设计方法： 括号法（Bracketing)： 这是一种稳定性试验方案的简略设计方法，它仅对处于某些设计因素极端点的样品，在所有的时间点如完整试验一样进行试验。这种设计假定中间条件下样品的稳定性可用这些极端条件下样品的稳定性来代表。在试验一个系列规格的某制剂时，如果其组成相同或非常相近（如将相似的颗粒压成不同片重的系列，或将相同组分填充于不同体积的空胶囊中所得到的不同填充量的胶囊系列），即可用括号法。括号法也适用于盛装在不同大小的容器或相同大小容器但填充量不同的制剂系列。 矩阵法（Matrixing): 这是稳定性试验方案的一种简略设计方法。依据此方法,在指定的取样时间点，只需从所有因子组合的总样品数中取出一组进行测定。在随后的取样时间点，则测定所有因子组合的总体样品中的另一种样品。此设计假定在特定时间点被测定的每一组样品的稳定性具有代表性。同一种制剂中样品的各种差异应作为因子加以考虑，如不同的批号、规格、大小不同的相同包装容器，在某些情况下可能连包装容器也不同（具体参见ICH Q1D)。   

【第二百四十二条】变更都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更)。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应当有科学依据。   

问题394：变更控制程序中一定要把变更分成主要、次要变更吗？能否在程序中规定所有变更都走同样的审批程序? 

答：主要、次要变更的控制手段不同。此要求是保证主要变更可以更好地得到控制，企业也可以按同样的流程管理。 

点评：依据变更管理的体系，变更前首先应对法规、市场、供应、质量风险、安全环境、健康、投资等因素进行风险评估，识别出变更对这些因素的影响程度，一般根据程度的不同分为三个等级。次要变更使用简化流程，经质量负责人批准即可，主要变更和重大变更需经过包括质量负责人在内的变更委员会讨论决定并批准，重大变更还企业负责人批准。   

问题395：本条提到的变更管理，如果属于临时性变更，过了特殊时期（或事件）时，该变更的内容和范围还要复原，请问复原的工作程序应怎样进行合适？是以通知变更撤消的形式还是以新的变更的操作流程再变回去？ 

答：临时变更应描述清楚关闭条件和日期，执行完毕关闭该变更即可。   

【第二百四十三条】与产品质量有关的变更由申请部门提出后，应当经评估、制定实施计划并明确实施职责，最终由质量管理部门审核批准。变更实施应当有相应的完整记录。   

问题396：变更批准是质量管理负责人审核批准（第二十三条第二款第五点），还是质量管理部门负责人审核批准（第二百四十三条)？ 

答：都可以。企业应该在程序中明确。推荐质量管理部审核，质量管理负责人批准。 

点评：推荐的做法是依据变更管理的体系，变更前首先应对法规、市场、供应、质量风险、安全环境、健康、投资等因素进行风险评估，识别出变更对这些因素的影响程度，一般根据程度的不同分为三个等级。次要变更使用简化流程经质量负责人批准即可，主要变更和重大变更需经过包括质量负责人在内的变更委员会讨论决定并批准，重大变更还需企业负责人批准。   

【第二百四十四条】改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。   

问题397：口服制剂（如软胶囊）、外用软膏（一般外用)改变辅料供应商，除做三批小样评估、三批验证外,是否还安排做六个月的加速稳定性试验？ 

答：虽然目前注册没有相关要求，但是企业应该根据辅料在产品处方中的作用和影响程度进行评估。如果改变辅料的供应商可能影响到产品的效期，如：防腐剂，那么需要考虑进行加速稳定性考察。   

问题398：改变原辅料要经注册批准，需提供三批稳定性资料，批准后还需三个批次的质量评估吗？ 

答：需要。改变原料、主要辅料供应商应进行三批生产工艺的再验证。 

点评：如果提供稳定性数据的注册批的生产规模与后续商业批的生产规模一致.无需另行稳定性考察。但应注意，不应遗漏年度的持续稳定性考察。   

问题399：原料药工艺变更，经验证和持续稳定性考察，不影响产品质量，是否需要经药监部门批准或备案？验证产品是否可以上市销售？ 

答：已注册批准的原料药工艺变更，相关规定有要求的，需要经药监部门批准或备案。验证产品可以在工艺变更经药监部门批准或备案后，上市销售。   

问题400：产品发生重大变更时，是否一定要等到稳定性考察结束后才能上市？ 

答：重大变更，应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估，需要补充申请或备案的，应在取得备案或药品注册补充申请批件以后，才可以上市。不需要补充申请或备案的，应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估后，才可以上市。对变更实施后生产的至少三个批次药品进行持续稳定性考察。   

问题401：此条款所描述的变更是否包括物料/包材产变更、包装生产线变更？是否都需要进行最初执行的三个批次的产品评估？ 

答：API(活性成分）、内包材、重要辅料的产地变更，生产工艺、主要生产设备（包括包装生产线）变更，都应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估，并进行持续稳定性考察。   

问题402：有重大变更时需要进行加速实验，注册三批产品还需要做持续性、稳定性实验吗？ 答：注册三批产品已做长期稳定性、试验，不需要对这三批再做持续性、稳定性考察。重大变更影响产品的有效期时，需要进行加速和长期试验。   

问题403：不管原料药还是制剂，改变主要物料供应商（原料、主要辅料或内包材）都需要做工艺验证和稳定性考察吗？ 

答：不管原料药还是制剂，改变主要物料供应商（原料或内包材）都需要做工艺验证和稳定性考察；改变内包材供应商可仅作包装验证，再考察稳定性。根据包装的用途，必要时做内包材与药品的相容性试验。 

点评：对于主要物料供应商的改变应考虑变化后的物料与原物料的生产工艺是否相同，是否存在新的杂质，是否影响企业自身的工艺和产品质量。而且应考虑这些变化带来的新杂质，现有的控制手段和分析方法是否能控制而且能被检查出来。   

【第二百四十八条】企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。   

问题404：偏差处理，警戒限度和纠偏限度的设定如何进行？ 

答：一般情况下选择平均值士±3SD或±2SD，视具体项目而定，或依据历史数据确定。 

点评：纠偏限度是指系统的关键参数超出可接受标准，需要进行调查并采取纠正措施的限度标准。纠偏限度一般是根据法定标准或验证等方式确定的关键参数或预先设定的工艺参数。 警戒线是指系统的关键参数超出正常范围，但未达到纠偏限度，需要引起警觉，可能需要采取纠正措施的限度标准。警戒线的确立是基于统计学原理。常用的方法是以一个周期（一般为一年）的历史数据（数据量应大于25),或以最近的连续不少于25个数据的平均值加减2倍或3倍σ确定出上控制限（UCL)和下控制限（LCL),对于远低于纠偏限的重要参数可依据参数的历史数据自行合理设置。   

问题405：对于口服固体制剂，如果已对中控进行严格的3σ控制及常偏差调查是否还需对最终制剂的实验室测试结果进行严格的3σ控制及偏差调查？ 

答：如果原因明确，实验室无需调查。如果原因不明确，偏差调查一定要进行。利用中控结果代替成品结果一定以科学合理的验证为基础，完备的验证数据做支持。有相应的风险分析、风险评估、风险控制。   

【第二百四十九条】任何偏差都应当评估其对产品质最的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差)，对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应当对渉及重大偏差的产品进行稳定性考察。   

问题406：第五节.偏差处理，是否偏差不关闭，涉及的产品就不能放行？ 

答：偏差批次产品放行前必须完成以下工作： 

1)根本原因调查清楚； 

2)根据根本原因已经制定了纠正和预防措施； 

3)产品质量影响评估已经完成。由于有些预防措施需要较长时间才能完成，所以在产品放行前偏差不一定必须关闭。 点评：如果偏差调查原因明确，而且可以采取有效措施消除影响，控制产品质量，偏差来关闭前产品可以释放。   

问题407：OOS包括检验人员个人原因，比如：操作不规范引起的结果超标，需要调查吗？

 答：需要。   

【第二百五十条】任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。 

问题408：收率与标准规定相比，下降较大，需要做偏差调查吗？偏差处理需附在批记录上吗？ 

答：需要调查，而且要执行偏差处理流程，偏差事件编号要记录在批记录上。   

【第二百五十二条】企业应当建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应当与风险的级别相适应。纠正措施和预防措施系统应当能够增进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺。   

问题409：纠正预防措施必须建立单独的SOP吗?

 答：需要。 

点评：纠正预防措施作为质量体系的重要组成部分，应建立单独的SOP，对偏差的处理规范化、流程化，使偏差能得到正确的处理。