印度仿制药企业太阳制药(Sun Pharmaceuticals)因其在印度的一家工厂多次违反GMP而收到FDA的警告信。警告信指出，该公司对批次失败和清洁失误的调查不充分。在此之前，还有其他与类似GMP问题相关的警告信和的司法裁定。
在7月2日公布的警告信中，FDA引用了该公司在2023年12月中旬的一次检查中在Dadra工厂中发现的GMP问题。在该公司的网站上，该公司声称自己是全球第四大专业仿制药公司。
FDA检查人员指出，该公司“未能充分清洁和维护用于药品生产的设备”。在一个用于生产多种药品的非专用设备中发现了450ml不明的“停滞液体”。使用液相色谱质谱法(LC/MS)对未知液体进行化学分析，发现液体中有“许多峰”，微生物检测发现酵母和霉菌的菌落“多得数不清”。
       该公司将液体积聚归咎于设备上的一个阀门，该阀门在2023年6月拆卸时未能关闭。该公司表示，每种液体中都有药品和原料药。该公司还在液体中发现了微生物鞘单胞菌、支气管杆菌和假单胞菌。
该公司召回了2023年6月至2023年12月期间受影响的批次。然而，这并没有减轻FDA对该公司处理这种交叉污染情况的担忧。“你们未能提供化学分析中每个未知峰的完整特征。你们的调查必须是全面的，以防止设备维修不足的情况再次发生。我们也从你们最近的通信中了解到，第三方顾问发现了你们设备维护计划中的许多漏洞，但你们认为没有发现任何关键或重大的缺陷。”
该公司还进行了OOS调查，这些调查“缺乏确定根本原因的科学依据”。例如，该公司正在对放置在12个月稳定性样品上的片剂取样中检测到的未知杂质进行OOS调查。结果超出了标准，该公司将问题归咎于“脏玻璃器皿”。在重新开始调查后，该公司指出，根本原因源于另一种产品的污染。
        FDA表示，该公司“没有解释为什么OOS调查中的根本原因决定被贵公司多次接受，尽管理由不足。”
这封警告信包含了之前发给该工厂的警告信的缺陷项，属于重复缺陷，其中提到了2019年3月与设备清洁不足有关的问题，以及2017年4月对批次失败调查不严的问题。
        此前，太阳制药生产网络中的其他工厂也被指违反了GMP。2022年12月15日的一封警告信谴责其在Halol的工厂无菌工艺差，洁净室设计和环境监测不足，未能保持生产设备清洁。该警告信后来于2023年10月16日进行了修改。2023年5月，在FDA检查发现其Mohali工厂的记录回溯后，太阳制药成为了一项司法制裁令的对象。
        在这封警告信的最后，FDA说:“这封信中的重要发现证明你们公司没有按照CGMP运行有效的质量体系。除了对你们的生产和实验室操作缺乏有效的管理监督外，我们还发现你们的质量部门没有能够行使适当的权力和/或没有充分履行其职责。执行管理层应立即全面评估贵公司的全球生产运营，以确保你们的体系、流程和产品符合FDA的要求。”
         以上内容来自Regulatory Focus网站，有改编和删减。上述警告信对应的483表格于2024年4月17日公布在FDA网站上，共18页6条观察项。

以下为警告信译文：

警告信 320-24-48

18

年 2024 月 <> 日 尊敬的尚维先生：

美国食品和药物管理局 （FDA） 于 3004561553 年 1012 月 396 日至 193 日检查了贵公司的药品制造设施 Sun Pharmaceutical Industries Limited， FEI 4，调查编号为 15， Dadra-2023 <>， U.T. of Dadra and Nagar Haveli and Daman and Diu。

本警告信总结了对成品药品严重违反现行药品生产质量管理规范 （CGMP） 法规的行为。参见联邦法规 （CFR） 第 21 篇第 210 和 211 部分（21 CFR 第 210 和 211 部分）。

由于您的制造、加工、包装或保存方法、设施或控制措施不符合 CGMP，因此您的药品掺假符合《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C 法案）第 501（a）（2）（B） 条的含义，21 U.S.C. 351（a）（2）（B）。

我们详细审查了您 9 年 2024 月 483 日对 FDA <> 表格的回复，并确认收到您的后续信件。

在我们的检查过程中，我们的调查员观察到具体的违规行为，包括但不限于以下内容。

1. 贵公司未能根据药品的性质对设备和器具进行适当的清洁、维护和/或灭菌，以防止故障或污染，从而改变药品的安全性、特性、强度、质量或纯度，超出官方或其他既定要求（21 CFR 211.67（a））。

您未能充分清洁和维护用于药品生产的设备。例如，我们的调查员在您的非专用 （b）（450） 的 （b）（4） 中观察到大约 4 mL 的 （b）（4） 停滞液体。使用液相色谱质谱（LC/MS）对未知液体进行化学分析，结果显示有许多峰。此外，微生物分析确定了太多无法计数 （TNTC） 的菌落形成单位，用于总需氧微生物计数 （TAMC） 和总酵母和霉菌计数 （TYMC） 测试。您使用此非专用 （b）（4） 来制造 （b）（4） 不同的药品。

在您的回复中，您指出 （b）（4） 阀门故障是观察到的 （b）（4） 液体积聚在 （b）（4） 中的根本原因。4 年 26 月 2023 日最后一次拆卸 （b）（4） 阀门时未能完全关闭和密封。您承认，由于我们调查员的调查结果，您在启动调查后发现了此设备故障。您声明在液体中鉴定出先前制造的药品，包括 （b）（4） 活性药物成分 （API） 及其降解剂，以及 （b）（<>） API。您还在液体中鉴定出微生物 Sphingomonas paucimobilis、支气管败血博德特氏菌和斯图策里假单胞菌。

我们确认您在 4 年 4 月至 4 年 2023 月期间召回了 （b）（2023） 批次并拒绝了 （b）（<>） 批次的药品。

但是，您的答复并不足以解决交叉污染问题。您未能提供化学分析中每个未知峰的完整表征。当务之急是全面调查，以防止再次发生设备维护不足的情况。我们还从您最近的通信中了解到，第三方顾问发现了您的设备维护计划中的许多差距，但您得出的结论是没有发现任何关键或重大发现。

您有责任确保您的设备维护计划全面，包括对设备故障及其对产品质量的影响进行适当评估。

作为对这封信的回复，请提供：

• 对清洁效果进行全面、独立的回顾性评估，以评估交叉污染危害的范围。包括其他可能清洁不当的制造设备，评估任何残留物的身份，并评估交叉污染的产品是否可能已释放用于分销。评估应确定清洁程序和实践的任何不足之处，并包括用于制造一种以上产品的每件制造设备。
• 基于对清洁计划的回顾性评估的纠正措施和预防措施 （CAPA） 计划，其中包括对清洁流程和实践的适当补救措施，以及完成的时间表。提供设备清洁生命周期管理过程中漏洞的详细摘要。描述对清洁计划的改进，包括提高清洁效果;改进对所有产品和设备正确清洁执行的持续验证;以及所有其他需要的补救措施。
• 您的 CAPA 计划对设施和设备实施例行、警惕的运营管理监督。除其他外，该计划应确保及时发现设备/设施性能问题，有效执行维修，遵守适当的预防性维护计划，及时对设备/设施基础设施进行技术升级，并改进系统以进行持续的管理审查。您的计划还应确保在整个公司网络中采取适当的操作。
• 您的 CAPA 计划全面解决您的第三方顾问在评估您的设备维护计划时发现的任何差距，包括但不限于质量单位 （QU） 监督不足、预防性维护趋势不足以及缺乏详细程序。
• 您正在开展的具体活动，以确保有效补救导致上述特定交叉污染事件的条件。由您的顾问进行独立审查，以确定您的 CAPA 的有效性，包括但不限于：

o 改进清洁和维护程序，包括确定所有相关设备的具体清洁频率和位置（例如，（b）（4））
o 对所有 （b）（4） 设备
的设备维护和维修历史分析的充分性 o 评估所有重要制造设备（包括但不限于 （b）（4） 设备）的充分性， 确定其他污染源
o 是否充分改进了用于识别残留残留的分析方法
o 是否对在（b）（4）的未知液体中检测到的其他未知（未识别）峰进行了
充分的调查 o 评估调查范围及其相关的CAPA是否足够

2. 贵公司未能彻底调查批次或其任何组件的任何无法解释的差异或未能满足其任何规格，无论该批次是否已经分发 （21 CFR 211.192）。

您对不合格 （OOS） 结果的调查不充分，因为它们缺乏确定根本原因的科学依据。例如，您对 （b）（12） 和 （b）（4） 片剂的 4 个月稳定性样品进行相关物质测试期间检测到的未知杂质启动了 OOS 调查。（b）（4）的任何未知杂质的规格不超过（b）（4）%，但是，您的初始测试得出的结果为（b）（4）%。您的调查得出的结论是，在没有充分科学依据的情况下，肮脏的玻璃器皿可能是根本原因。在与我们的调查员讨论后，您重新开始了调查，并得出结论，根本原因是来自同一时期也测试过的另一种产品（b）（4）的污染。然而，由于（b）（4）的保留时间与未知杂质峰的保留时间不匹配，这一结论在科学上是不合理的。

在您的回复中，您声明您在 OOS 结果出现的同一时间段内对同一实验室测试的更多药品进行了额外测试。您确定的根本原因是实验室污染，未知杂质是（b）（4）。此外，您声明您已聘请第三方顾问来审查 1 年 2019 月 26 日至 2023 年 <> 月 <> 日期间生成的无效 OOS 结果，以确定使这些结果无效的决定是否具有科学合理性。

你的回答是不充分的。你没有解释为什么你的公司多次接受OOS调查中的根本原因决定，尽管理由不充分。

您的质量体系未能确保进行适当的调查以确定根本原因，评估 OOS 结果的影响，并确保有效的 CAPA。我们建议回顾性审查还包括对与待定和已批准的药物申请提交相关的数据的评估。

您的OOS调查结论未能在确定根本原因以及偏差程度和药品影响方面包括足够的严谨性和范围。

有关处理失败、不规范、不流行或其他意外结果的更多信息以及调查文档，请参阅 FDA 当前的指导文件调查 https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/investigating-out-specification-oos-test-results-pharmaceutical-production-level-2-revision 药品生产的不合格 （OOS） 测试结果。

作为对这封信的回复，请提供：

• 对美国产品自初始检验之日起过去三年内所有无效的 OOS（包括过程中和放行/稳定性测试）结果进行回顾性、独立审查，并提交一份总结分析结果的报告，包括每个 OOS 的以下内容：

o 确定与无效的 OOS 结果相关的科学理由和证据是否最终或不确定地证明了致病性实验室错误。
o 对于最终确定实验室根本原因的调查，提供理由并确保确定所有其他容易受到相同或相似根本原因影响的实验室方法进行补救。
o 对于回顾性审查发现的所有 OOS 结果在实验室中具有不确定或没有确定的根本原因，包括对生产的彻底审查（例如，批次生产记录、制造步骤的充分性、设备/设施的适用性、原材料的可变性、工艺能力、偏差历史、投诉历史、批次失败历史）。为每项调查提供潜在制造根本原因的摘要，以及任何制造操作改进。

• 为您的 OOS 结果调查系统提供全面的审查和补救计划。CAPA 应包括但不限于解决以下问题：

o QU对实验室调查
的监督 o 确定不利的实验室控制趋势
o 解决实验室变异的原因
o 在无法最终确定
实验室原因时，开始对潜在的制造原因进行彻底调查 o 充分界定每项调查及其 CAPA
o 修订的 OOS 调查程序，包括这些和其他补救措施

• 对整个系统进行全面、独立的评估，以调查偏差、差异、投诉、OOS 结果和故障。提供详细的行动计划来修正此系统。您的行动计划应包括但不限于调查能力、范围确定、根本原因评估、CAPA 有效性、QU 监督和书面程序方面的重大改进。说明您的公司将如何确保调查的所有阶段都得到适当进行。
• 为您的 CAPA 计划提供独立的评估和补救计划。提供一份报告，评估该计划是否包括有效的根本原因分析、确保 CAPA 有效性、分析调查趋势、在需要时改进 CAPA 计划、实施最终 QU 决策，并得到执行管理层的全力支持。
• 对您的实验室实践、程序、方法、设备、文档和分析师能力进行全面、独立的评估。根据此审查，提供详细的计划来补救和评估实验室系统的有效性。

在设施中重复观察

29 年 2019 月 13 日，贵公司因制造设备清洁和维护不足而被传唤。2017 年 2017 月 29 日，贵公司因对有关外来不明峰复发的实验室事件调查不充分而被传唤。作为2017年检查的结果，您收到了一封日期为<>年<>月<>日的回复信，其中指出受污染的玻璃器皿不应成为拒绝或丢弃异常结果的常见理由。此外，这封信还指出，您应该评估和确定额外的 CAPA，以确保使用清洁的实验室玻璃器皿。

您在回复中描述了针对这些观察结果的具体补救措施。

在多个站点重复违规

FDA还引用了贵公司网络中其他设施的类似CGMP违规行为。3002809586 15 年 2022 月 16 日（后来修订并于 2023 年 21 月 211 日）向 Sun Pharmaceutical Industries Ltd.（Halol 站点）发出了警告信，原因是违反了 67 CFR 4.<>（a） 等项目，因为清洁和维护不充分 （b）（<>）。您承诺对公司网络中的全球制造业务进行全面评估，以确保符合FDA的要求。

这些在多个地点的反复失败表明，对药品生产的管理监督和控制是不够的。

我们注意到您在对此次检查的书面答复中概述的初步步骤，包括公司和现场层面关键高级领导人的变动，以及旨在加强质量监督的公司结构的修改。

您的执行管理层仍然负责全面解决所有缺陷并确保持续遵守CGMP。

无效的质量体系

这封信中的重要发现表明，贵公司没有按照CGMP运行有效的质量体系。除了缺乏对您的生产和实验室运营的有效管理监督外，我们发现您的QU无法行使适当的权力和/或没有充分履行其职责。执行管理层应立即全面评估贵公司的全球制造业务，以确保您的系统、流程和产品符合 FDA 的要求。

CGMP顾问推荐

我们强烈建议您的公司聘请符合 21 CFR 211.34 规定的资格的顾问，以协助您的公司满足 CGMP 要求。

您使用顾问并不能免除贵公司遵守CGMP的义务。贵公司的执行管理层仍然负责解决所有缺陷和系统性缺陷，以确保持续遵守CGMP。

结论

这封信中引用的违规行为并不是您设施中存在的违规行为的包罗万象的清单。您有责任调查和确定任何违规行为的原因，并防止其再次发生或其他违规行为的发生。

如果您正在考虑可能导致您工厂生产的药品供应中断的行动，FDA要求您立即 drugshortages@fda.hhs.gov 联系CDER的药品短缺工作人员，以便FDA与您合作，以最有效的方式使您的运营符合法律。联系药品短缺工作人员还可以让您履行根据 21 U.S.C. 356C（b） 报告药品生产停产或中断的任何义务。这也使FDA能够尽快考虑可能需要采取哪些行动（如果有的话）来避免短缺并保护依赖您产品的患者的健康。

及时纠正任何违规行为。FDA可能会拒绝批准将贵公司列为药品制造商的新申请或补充剂，直到任何违规行为得到完全解决，并且我们确认您遵守CGMP的规定。我们可能会重新检查，以验证您是否已完成对任何违规行为的纠正措施。

如果不解决任何违规行为，FDA还可能导致FDA根据FD&C法案第801（a）（3）条（21 U.S.C. 381（a）（3））拒绝将位于Dadra的Sun Pharmaceutical Industries Ltd.生产的产品带入美国。根据该授权，看似掺假的物品可能会被扣留或拒绝入境，因为其制造中使用的方法和控制似乎不符合《FD&C法案》第501（a）（2）（B）条所指的CGMP，21 U.S.C. 351（a）（2）（B）。

这封信通知您我们的调查结果，并为您提供解决上述缺陷的机会。收到这封信后，请在 15 个工作日内以书面形式回复本办公室。具体说明您为解决任何违规行为并防止其再次发生而采取的措施。作为对这封信的回复，您可以在我们继续评估您的活动和做法时提供其他信息供我们考虑。如果您无法在 15 个工作日内完成纠正措施，请说明您的延迟原因和完成时间表。

将您的电子回复发送给 CDER-OC-OMQ-Communications@fda.hhs.gov。请与 FEI 3004561553 和 ATTN 确定您的回复：Christina Alemu-Cruickshank。

此致
/S/

弗朗西斯·戈德温（Francis Godwin
） 药品评价与研究合规
中心制造质量
办公室主任

原文链接：太阳制药工业有限公司 - 677337 - 06/18/2024 |美国食品和药物管理局 (fda.gov)